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Nach seinem Abitur 1961 begann Schäuble sein Studium der Rechts- und Wirtschaftwissenschaften, welches er 1966 mit dem Ersten juristischen Staatsexamen und 1970 mit der Zweiten juristischen Staatsprüfung abschloss, darauf folgend die Promotion zum Dr. jur. 1971. 1961 begann er seine politische Laufbahn mit dem Eintritt in die Junge Union. Während des Studiums wurde er auch Vorsitzender des RCDS in Hamburg bzw. Freiburg. 1965 trat er in die CDU ein. Ab 1966 arbeitete er als Tutor (Colloquium Politicum) an der Universität Freiburg und danach als Gerichtsreferendar. Über die Junge Union in Südbaden gelangte er 1972 in den Bundestag.
Wolfgang Schäuble engagierte sich ab 1975 in der Europa-Politik, indem er in verschiedenen Gremien mitarbeitete. Er war auch einer der Anhänger von Helmut Kohl, dem damaligen Oppositionsführer. Als Kohl 1982 nach dem konstruktiven Misstrauensvotum zum Bundeskanzler gewählt wurde, wurde Schäuble zum Ersten Parlamentarischen Geschäftsführer der CDU-Fraktion gewählt. Von 1984 bis 1989 war er Bundesminister für besondere Aufgaben und Leiter des Bundeskanzleramtes. Wolfgang Schäuble war zu dieser Zeit ein enger Vertrauter des Regierungschefs und nahm in dessem Auftrag Verbindungen mit DDR-Politikern auf. So bereitete er auch den Besuch von Erich Honecker vor.
1989 wurde Schäuble zum Bundesinnenminister ernannt. Bei den Verhandlungen über den Einigungsvertrag führte er 1990 schließlich die Verhandlungen. Am 12. Oktober 1990 wurde Schäuble bei einem Attentat nach einer Wahlkampfveranstaltung in Oppenau schwer verletzt. Der Politiker ist seitdem vom dritten Brustwirbel an abwärts gelähmt und an den Rollstuhl gebunden. Trotz seiner schweren Behinderung arbeitete er weiter in seinen politischen Ämtern. So übernahm er 1991 das Amt des Fraktionsvorsitzenden.
1997 wurde er von Kohl als sein Wunschnachfolger ausgerufen, jedoch stellte Kohl kurz darauf klar, dass die Amtsübergabe nicht vor 2002 stattfinden solle.
Nach der verlorenen Bundestagswahl von 1998 wurde Schäuble Vorsitzender der CDU. Dieses Amt verlor er 2000 in der Folge der CDU-Spendenaffäre wegen seiner Mitverantwortung ebenso, wie den Fraktionsvorsitz und seine Option auf die Kanzlerkandidatur. Insbesondere im Fall der Spende des ehemaligen Waffenhändlers Schreiber konnte die Wahrheit nicht ermittelt werden.
Nach der Abwahl Eberhard Diepgens als Regierender Bürgermeister von Berlin sollte Schäuble als Spitzenkandidat für die Neuwahlen am 21.10.2001 antreten, wurde jedoch von der Berliner CDU zugunsten Frank Steffels abgelehnt.
Die CSU und Teile der CDU wollten Schäuble Anfang März 2004 in Anbetracht seiner großen politischen Erfahrung zur Wahl des Bundespräsidenten vorschlagen. Trotz Unterstützung vor allem durch den bayerischen Ministerpräsidenten Edmund Stoiber (CSU) und den hessischen Ministerpräsidenten Roland Koch wurde er schließlich doch nicht nominiert, weil die CDU-Vorsitzende Angela Merkel, andere wichtige CDU-Persönlichkeiten und die FDP wegen der ungeklärten Spendenaffäre Nachteile im Wahlkampf befürchteten.
Wolfgang Schäuble ist mit 52,9 % der Stimmen direkt gewählter Abgeordneter des Wahlkreises 285 (Offenburg).
Schäuble ist mit der Volkswirtin Ingeborg Schäuble verheiratet, sein Bruder Thomas Schäuble ist Innenminister Baden-Württembergs.