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1865-1870 studierte er an Universität Leipzig unter E. H. Weber, E. F. W. Weber und Carl Ludwig; 1872 Assistent von Ernst Wagner am Pathologischen Institut der Universität Leipzig; 1873 betraute ihn Carl Ludwig mit der Leitung der histologischen Abteilung am Physiologischen Institut; 1875 Habilitation; 1877 Außerordentlicher Professor am neugegründeten Lehrstuhl für Psychiatrie. 1884 bis 1921 Ordinarius für Psychiatrie an der Universität Leipzig. Außerdem wurde er mit dem Aufbau einer neuen Nervenklinik beauftragt. 1894-1895 Rektor der Universität Leipzig.
In seiner Rektoratsrede von 1894 "Gehirn und Seele" fasste er seine Gedanken zur Lokalisation der höheren Hirnfunktionen auf dem Boden von neuroanatomischen Analysen zum ersten Mal zusammen.
Nach ihm ist das Paul-Flechsig-Institut für Hirnforschung in Leipzig benannt.
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